中国科学院上海营养与健康研究所-常征医院转化医学联合中心研究员王月香带领研究团队，在世界上首次分析了胃肠道间质瘤恶性进展的新机制，鉴定了位于22号染色体上的主要抑癌基因，分析了depdc5抑癌基因失活是间质瘤恶性进展的重要分子机制，为区分间质瘤的恶性程度提供了分子标记，为间质瘤的精确治疗提供了实验依据。转化医学的研究成果于2019年10月22日发表在国际学术期刊《美国国家科学院院刊》上。 人类恶性肿瘤根据病理分为癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤，每种类型的肿瘤都有其特定的癌症基因。胃肠道间质瘤是最常见的肉瘤，其主要癌基因是一种癌基因，命名为kit。然而，早期间质瘤已经含有kit基因突变，这表明从早期间质瘤进展到晚期致死性间质瘤需要kit癌基因以外的分子机制。因此，系统分析早晚期间质瘤进展的分子机制，对于治疗、有效预防和延缓晚期间质瘤的进展具有重要意义。然而，间质瘤独特的生物学特性限制了肿瘤相关驱动基因的研究。虽然世界上已经发现了间质瘤的细胞遗传学改变，但遗传改变背后的生物学和医学意义尚未见报道。 在中科院上海营养与健康研究所博士生、庞、谢飞飞研究员的指导下，进一步整合肿瘤驱动基因功能、分子机制和干预策略的研究方法，从生物学角度建立了胃肠道间质瘤驱动基因的研究体系。首次发现了一个新的肿瘤抑制基因depdc5，该基因位于间质肿瘤的22号染色体上，证明其编码蛋白depdc5能够抑制间质肿瘤细胞的增殖和生长。当这种蛋白功能正常时，可以阻止间质瘤的生长。不幸的是，在16.4%的胃肠道间质瘤患者中，该蛋白因其编码基因突变而失活，间质瘤的恶性程度越高，该蛋白的表达水平越低。体内外的一系列实验表明，depdc5蛋白的失活可促进间质瘤的恶性进展。目前在临床工作中，治疗胃肠道间质瘤的一线药物是格列卫(手术名称:伊马替尼)，其靶向是其癌基因试剂盒。格列卫显著延长晚期间质瘤患者的生存期。但临床上常发现格列卫治疗间质瘤的疗效存在个体差异，其背后的分子机制尚未分析。经过大量的研究工作，王月香的团队发现depdc5蛋白的失活会降低格列卫对间质瘤的治疗效果。为了使格列卫对depdc5蛋白失活的患者有良好的效果，研究小组进一步探索了这种蛋白的作用机制。还发现另一种药物依维莫司具有与depdc5蛋白类似的功能，可以弥补depdc5蛋白失活的缺陷。药理实验表明，依维莫司与格列卫联用对抑制间质瘤有显著的协同作用，即能产生1+1 >:2的作用。依维莫司可恢复格列卫对深度dc5灭活间质瘤患者的疗效。建议深度dc5缺失的间质瘤患者联合使用mtor抑制剂(如依维莫司)和格列卫等靶向药物，对今后的临床实践可能具有重要的指导意义。 中国科学院上海营养与健康研究所的博士生庞、谢飞飞、上海交通大学医学院附属仁济医院的教授、复旦大学肿瘤医院的王教授为本文的第一作者，研究员为主要联系人。乔纳森&米德多，哈佛医学院；乔纳森·弗莱彻教授是联合记者。该研究还得到了海军军医大学附属医院王教授、嘉兴市第一医院何一教授、中国科学院上海营养与健康研究所生物信息平台博士、上海交通大学医学院附属仁济医院病理科沈博士的支持和帮助。 该成果得到了国家自然科学基金、科技部国家重点R&D项目、上海市科委基础重点项目、中国科学院等的资助。还得到了上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台、常征医院转化医学平台和华大基因的支持。 depdc5抑癌基因失活促进胃肠道间质瘤恶性进展 (左):depdc5抑癌基因在早期间质瘤中功能正常，肿瘤细胞增殖能力有限 (中):晚期间质瘤中depdc5基因突变，肿瘤抑制功能丧失，肿瘤细胞增殖能力显著增强 (右):mtor抑制剂与kit激酶抑制剂(如格列卫等)联合应用。)显著抑制depdc5灭活间质瘤的生长 (原标题:“王月香的研究小组合作发现胃肠间质瘤恶性进展的新机制”)