让普通家庭负担九期一期
痴呆症护理中心的护理人员与81岁的老年痴呆症患者互动
痴呆症护理中心的护理人员与81岁的老年痴呆症患者互动
我期待一种特效药，哪怕只是缓解症状。作为阿尔茨海默病患者的家人，王乐妍(化名)一直密切关注着第九阶段的最新进展。
九相I，学名甘露特那胶囊(gv-971)，用于轻中度阿尔茨海默病(俗称阿尔茨海默病)改善患者认知功能。这是中国首个治疗阿尔茨海默病的原创新药，本月初有条件批准上市，填补了空 17年来该领域无新药上市的空白。
【/h/】这种新药能解决什么问题，临床试验是如何进行的，效果显著吗？对此，北京青年报记者近日采访了北京协和医院一期、三期临床试验主要负责人张镇新教授。
问题1
9-1期临床试验太短？长期服用安慰剂是不道德的
【/h/】一期是中国自主研发的具有自主知识产权的创新型抗阿尔茨海默病药物。由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药共同研发22年。它也是世界上第一种创新的多靶点糖类抗阿尔茨海默病药物。2018年，整个三阶段实验在第九阶段完成。同年7月，绿谷制药宣布成功完成一期和三期临床试验。张镇新教授介绍，北京协和医院共有50名参与者，其中有效治疗组26人，安慰剂组24人。
阿尔茨海默病俗称阿尔茨海默病。一旦患上老年痴呆症，人的记忆、思维和判断能力就会被脑海中的橡皮擦慢慢抹去。
【/h/】北青报记者在采访中发现，很多声音质疑9期和1期临床试验太短。陈强(化名)就是其中之一。他告诉《北青报》，临床试验时间短意味着疗效不能完全证明，食品药品监督管理局也是& lsquo有条件批准。陈强说，绿谷制药几年前被媒体曝光虚假宣传。这是让陈强和很多人担心的。但是，陈强也承认以前存在过，但不代表现在还存在。但最让他不解的是，老年痴呆症是一种慢性病，那你为什么这么着急呢？
张镇新没有回避这个问题。在她看来，不管绿谷之前有没有出现一些问题，她目前关注的是三期临床试验。自从我代表北京协和医院担任& lsquo九期、一期、三期临床试验的带头人之一，一直在帮助绿谷制药走国际标准化之路。张镇新表示，绿谷公司一直在努力，尤其是在9.1阶段的研究支持上，不遗余力。
【/h/】认为绿谷公司需要进一步完善，所以她专门要求绿谷公司邀请全球cro巨头艾(原坤泰)全权负责三期试验方案的设计(包括样本量、观测时间和终点的计算)，并监督方案的实施、质量控制、验证、分析和统计。业内知道坤泰有责任，不存在作弊的可能。
关于临床试验太短的问题，张镇新指出，九个月的试验实际上并不太短。因为阿尔茨海默病是一种病程不可逆的退行性疾病，所以有些患者长期服用安慰剂是不道德的。张镇新说，一期和二期三期临床试验已经达到36周，这是一个在伦理条件下最大限度地理解药物疗效的方案。
张镇新说，一年不吃药的老年痴呆症患者的mmse(简易精神状态量表)评分至少要降低4分，她的两年不吃药的患者理论上至少要降低8分，但实际情况是评分有所提高。新药确实发挥了作用，但安慰剂不起作用。也可以看出& lsquo九个阶段一起有效，是对症治疗。
查询2
量表能否判断疗效？新的量表更加关注中度和轻度患者的细节
王乐妍的母亲患老年痴呆症已经4年了。当她第一次被确诊时，王乐妍有一些多疑的母亲，她们没有其他明显的症状，除了她们总是健忘，经常失眠，偶尔莫名其妙地发脾气。王乐妍说，初步检查后，医生建议他带母亲去神经科。经专家诊断，王乐妍的母亲患有轻度至中度的老年痴呆症。经过最初的药物治疗，王乐妍母亲的情况好多了。但后来，她越来越生气，一件小事就能让她暴跳如雷。
这一次，医生诊断他母亲的病情已经发展到中度，这让王乐妍特别困惑。他之前吃的药都没什么效果吗？因此，王乐妍特别注重九期的疗效。当有人质疑研究指标和adas-cog量表疗效评价方法时，他特别想知道答案。
【/h/】已知有1199例受试者参加了九期一期的一期、二期、三期临床试验。其中，三期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头，在全国34家三级甲等医院开展。总共观察了818名受试者。为期36周的三期临床研究结果表明，轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知功能障碍可通过九期得到显著改善。与安慰剂组相比，主要治疗指标的认知功能明显改善，adas-cog评分提高2.54分(P
【/h/】面对量表的问题，张镇新直言以前使用的量表不能准确反映轻度患者的状态，针对的是中重度患者。
张镇新介绍，原量表设计的关于患者生存能力的问题是，上周日你做了什么？病人回答，我去超市买鱼。医生提前问了家属，发现病人答对了，问题就通过了。张镇新说还有关于吃的问题，他会问，吃的时候会不会撒得到处都是？张镇新不同意用这种问题来问轻度患者。一般来说，只有重症患者在吃饭时可能会随处可见。
张镇新认为这个问题太深奥了。看不出病人是否好转。所以现在的秤重新设计了。星期天你去哪里了？你去了哪个超市？在哪，在哪条路上？你买了什么鱼？要多少钱等等。记住，对病人来说并不容易。张镇新说很多细节以前记不住，但是吃了药就记住了，就是好了。
注意
新工厂在一年内开业时可以满足200万病人的需求
当我看到9期获得有条件批准的消息时，北京一家医院的医生李冯(化名)正乘高铁回北京出差。作为一名当了20年医生的神经科医生，李冯激动地说，这真是一件好事。李冯是北京一家医院的主任医师，老年痴呆症恰好是他擅长的疾病之一。
第二天，当李冯去诊所的时候，他碰巧遇到了一个早期的老年痴呆症患者。我告诉他我很幸运，治疗这种病的药很快就要上市了。李冯说，病人也很开心，不停地问什么时候可以买药。
【/h/】一位要求匿名的医生告诉《北青报》，阿尔茨海默病的发病机制非常复杂，目前尚无明确结论。此外，市场上治疗该病的药物很少，治疗效果非常有限。所以遇到这种病的患者也是对医生的一种考验。那天看到新闻后，我们同学讨论了很久。医生说大家真的很期待九期和一期，但也说如果数据都准确的话。
【/h/】很多阿尔茨海默病患者家庭更关心的是什么时候能买到九期一，它的定价是多少，普通家庭能不能买得起？
【/h/】对此，绿谷制药董事长吕松涛表示，药品价格要让普通老百姓买得起，要有国际竞争力。《北青报》记者从张镇新教授处了解到，九期一期价格并不高，大概每个月不到3000元。
【/h/】据介绍，11月7日，一期在上海青浦区的生产线上投产，药品将于12月29日前配送至全国各渠道。上海浦东新区为九期和一期工业化提供了40亩土地，新工厂将于今年内开工。如果能在三年内建成，就能满足每年200万患者用药量的产销。
对话
在发现失明之前，没有人知道是服用安慰剂还是九阶段安慰剂。
【/h/】对话:北京协和医院张镇新教授，一、三期临床试验主要负责人。
良好的基础是张镇新决定加入9.1阶段研究团队的一个非常重要的因素。研究阿尔茨海默氏病几十年的张镇新直言不讳地说，第九阶段的第一阶段是她在基础研究中见过的最好的药物。我一直认为这是我们自己在中国的研究，所以一定要在中国做药。78岁的她思维敏捷，目光清澈，病人能好起来，这是我最大的安慰。
北青报:你是什么时候加入九期和一期的研究团队的？
张镇新:2014年，九期一期的研究团队来找我，想让我参加三期临床试验。看了九期的研究资料，觉得基础特别好，就决定加入。加入三期试验后，我的患者人数在2014年达到40人，但坤泰说她不能继续加入。
我们的设计资质相当严格。第一，病人一定是老年痴呆症。比如有两种认知障碍，六个月内加重。此外，其他疾病患者，尤其是脑血管疾病患者，以及肿瘤患者将被排除在外。此外，对患者的年龄和心率也有具体要求。
【/h/】前6个月，用药组与安慰剂组的患者差异不是特别大，但从第4周开始，各观察点的差异有统计学意义。虽然不可能每个人诊断都100%正确，但随机分布是坤泰公司做的，我们尽量遵循最高标准。所以，测试应该没问题。
北青报:患者服药后情况如何？
张镇新:我们组有6个病人在服药9个月后停止服药。至今已随访3-4年。即使没吃什么药，两年内都好了，指数一直在涨。
所以有人怀疑可能不是这个病，但我可以负责任的说，6个人中有一个人做了脑脊液检查，另外4个人做了淀粉样蛋白检查，结果都是淀粉样蛋白。
以前有个病人写小说。他生病后，就不再写小说了。他出去时不记得锁门了。他做饭的时候烧了三个锅，每个月烧几次。吃药6个月，又开始写了。
还有一个病人是老师。第一天下课后，第二天他讲同样的内容，学生给出自己的意见。老师，我怎么才能把我说的话再说一遍？他忘了自己。不止如此，他经常一件事没做完就去做，不在乎家人和身边的人。吃药后最明显的就是开始关心爱人，给爱人做饭，双十一网上买，一天发几十封邮件。不仅如此，家庭也和谐多了。
我看一个病人的病情有没有好转，不仅仅是指标，还有日常生活和工作能力的提高。有时候，症状轻微的患者总觉得自己不如症状严重的患者，这其实就是所谓的天花板现象。
北青报:目前关于9-1期最大的争议在于药物的有效性从24周增加到36周，安慰剂组在此期间急剧下降。你怎么看待这样的数据？
张镇新:安慰剂效应。一般来说，安慰剂的疗效可以维持半年，半年后就不再有效了。虽然4-24周的数据似乎有相同的趋势，但在疗效曲线上，4周、12周、24周和36周之间的每个相对基线变化值都有统计学意义，从中我们已经可以看出治疗组和安慰剂组的治疗效果有明显的差异。最近12周，安慰剂效应逐渐消失，但服用九相一的患者却越来越好，于是形成了明显的小号。
【/h/】吃的越晚，对比效果越明显。后审获批后，即将开始。到时候吃了九相一，效果就更明显了。
北青报:与那些失败的药物研究相比，你认为9-1期成功的主要原因是什么？
张镇新:目前，阿尔茨海默病的病因尚不清楚。世界上许多药物在试验时都能看到淀粉样蛋白的减少，但临床上并没有改善。但这九个阶段是不同的，不仅淀粉样蛋白减少，而且患者也明显好转。
部分患者在临床试验9个月后服用胆碱酯酶抑制剂，出现精神和行为症状，但病情恶化。后来我发现第九期有抗τ蛋白的作用，而胆碱酯酶抑制剂没有这种作用，导致患者精神行为加重。
抗阿尔茨海默病新药的国际研究。要求药物作用的靶点必须是单一靶点，也就是说对一种情况有效，但九相一可以同时在肠道菌群、血液和脑淀粉样蛋白中发挥作用。
北青报:整个临床试验过程中，有没有患者要求离开？怎么才能知道一个病人是在吃药还是安慰剂？
张镇新:首先，我想强调，我不知道我的病人是否在服用安慰剂，只有坤泰公司指定的人知道。其次，实验中我组有一个病人因为不知道吃药还是安慰剂而离开了组。由于个体差异，药物的起效时间会有所不同。因为安慰剂的疗效一般持续6个月，不知道是服用安慰剂还是九期一，只能等6个月。如果不起作用，我更可能服用安慰剂。病人后来发现自己吃的药有效，想回来参加实验，但是不可能。但对于我们的实验来说，只要吃过一次药，评价过一次疗效，就已经在818例中了。即使评价结果不好，这次结果也不好，会正常记录。目的是记录仅服用一剂后发生的不良事件。
北青报:坤泰是如何全程监管的？
张镇新:当病人准备好加入这个小组时，我们会通知昆泰公司。这时候坤泰公司会随机设置号码，然后根据这个随机数用快递邮寄药。这里有专门的医生验收，还需要记录药品是否及时送达，是否过期等等。
【/h/】拿到药后要放到冰箱里，每天都会有人检查。还有专门发放药品的人。在开新药之前，你应该收回原药，清点一下。数字不要差，缺的要写清楚。给病人的药是随机的，我们所有的医生都不知道谁在吃药，谁在吃安慰剂。
【/h/】但如果有人服药后感到不适，害怕服药引起不良反应，此时可以通知坤泰公司，只有在这种情况下，公司才会告诉你是服药还是安慰剂。但是，在临床医生在每个预定的观察时间用量表对受试者进行评估后，坤泰公司会有专人检查医生的评估质量。
北青报:阿尔茨海默病的现状如何？
张镇新:阿尔茨海默病现在已经逐渐年轻化了。有些人在50多岁时可以看到淀粉样蛋白和tau蛋白的变化，但没有疾病。到80岁时，患这种疾病的人数急剧上升。轻度认知障碍的老年人，3-7年后会变成痴呆。对痴呆患者要有耐心，说话要有技巧，帮助患者坚持服药。从目前患者的发病率来看，早发非典型阿尔茨海默病患者的预后不是很好。
北青报:你研究阿尔茨海默病几十年了。你认为应该注意什么？
张镇新:应该进行早期诊断和治疗。早期是指无ad症状和风险的症状前期，或记忆力下降但工作能力和生活能力仍正常时，需去医院检查诊断。早期治疗是在不损害脑结构的情况下开始治疗。如果治疗太晚，大脑萎缩，神经细胞死亡，就不可能复活。
【/h/】早期治疗延缓疾病发展，使轻度认知障碍在3 ~ 7年内不再演变为痴呆，可延长至10 ~ 20年。为了筛选出轻度认知障碍，必须对记忆、判断和分析、语言和视觉空能力进行全面检查。如果发现异常，做脑部核磁共振和同位素检查，检查痴呆的致病基因和风险基因。如果结果不正常，需要检查脑脊液中的淀粉样蛋白和tau蛋白进行诊断。当然，最准确的还是脑脊液检查。
