新冠肺炎爆发肺炎六个月后，全世界都渴望疫苗。 6月28日，美国约翰&米德多；据霍普金斯大学统计，全球新冠肺炎肺炎确诊人数已超过1000万，死亡近50万人。仍然没有迹象表明疫情已经停止蔓延。 在过去一周，全球81个国家的新病例数量有所增加，而只有36个国家有所下降。以美国、巴西和印度为首，新冠肺炎疫情正加速进入新的危险时期。 在全球范围内，新冠肺炎大流行带来了自20世纪30年代大萧条以来最严重的经济危机。全球制造业供应链断裂；空航空、旅游、休闲和酒店行业受到重创；学校和企业被大量关闭。这些变化对人类社会产生了深远的影响。 在这场与SARS-CoV-2的持久战中，疫苗成为了人类的终极武器和恢复正常生活的最佳途径。 在疫苗研发史上，一种疫苗的平均出生时间是10到15年，至今最快的记录是4年。但是，这对于全世界来说仍然是个坏消息，没有人愿意在SARS-CoV-2的阴影下再等四年，这意味着数百万人死亡，经济和社会彻底瘫痪。 目前，全球100多个团队正在竞争研发SARS-CoV-2疫苗，其中英国、中国和美国的研发进展最快。至少有5种疫苗已经进入或即将进入最关键的3期临床试验。研究人员表示，预计将在今年年底和明年年初生产第一批有记录的疫苗。 乐观预测的背后是一个严峻的事实:疫苗研发一直是一项极其复杂的工作，失败的可能性远大于成功。虽然世界顶尖的科学家都在竭尽全力，但人类开始接触和了解SARS-CoV-2，才不到六个月。在对这种新病毒认识不完全的情况下，还有很多未解之谜困扰着我们。 人体免疫系统的哪一部分能给SARS-CoV-2带来致命的打击？为什么不同的人对这种病毒的反应如此不同？病毒的不断变异会使疫苗失效吗？免疫力能维持多久？ 即使疫苗开发成功，更大的挑战是如何在短时间内生产数十亿疫苗，公平分配疫苗，并安全地将其运送到每个国家。这将是人类历史上前所未有的挑战。 疫苗只是人类与SARS-CoV-2战争的前奏，我们正在进入一个更加未知的领域。 今年秋天可能是新冠肺炎大流行的转折点:我们可能会等待疫苗的积极消息，我们也将知道是否会有第二波疫情。1918年流感大流行爆发了三波，秋季的第二波是最致命的一波。 新冠肺炎疫苗能成为救世主吗？从人类对抗病毒的历史来看，乐观主义者和悲观主义者都可以找到自己的理由。2020年的大流行注定是我们这个时代最深刻的记忆之一。 西班牙，探望被诊断患有新冠肺炎肺炎的家人 三期临床测试的挑战 截至发稿时，在这场全球对抗死亡的R&D竞赛中，至少有两种疫苗已进入三期临床试验，另有三种疫苗将于7月进入三期临床试验。 疫苗的人体试验一般分为三个阶段。第一阶段主要保证疫苗不会对人体造成伤害；第二阶段(将有数百人参与试验)，初步展示疫苗效果，进一步验证安全性；第三次试验(需要数万名参与者)是检验疫苗是否真的能起到保护作用的金标准。 一种疫苗前两个阶段的良好检测结果并不一定意味着它能有效预防感染。只有大规模、控制良好的第三阶段研究结果才能证明疫苗是否真的能预防感染、挽救生命。 第三阶段试验的人数必须很多，才能显示疫苗是否有效。伦敦卫生和热带医学院疫苗中心主任；Beate kampmann告诉澎湃新闻，前两项试验可以在任何地方进行，第三项试验旨在确定疫苗的有效性，只能在病毒仍在传播的地区进行。 根据Kampman的说法，第三阶段试验将受试者分为疫苗组和安慰剂对照组，最后比较疫苗组和安慰剂组的发病率，以评估疫苗的保护效率。 举个例子，Kampman说，假设在接种疫苗的1万人中，有1000人在一段时间后感染了SARS-CoV-2，另外1万个对照组中有5000人没有接种疫苗而感染了SARS-CoV-2，说明疫苗有效地保护了大多数人不受感染。 根据疫苗效力计算公式，疫苗效力=1-疫苗组发病率/对照组发病率，上述例中疫苗效力达到80%。 通常，三期试验需要6到12个月的观察。但也要看测试现场的感染率。如果人群中感染率很高，可以缩短检测时间。感染率没那么高的话，检测时间会比较长，因为积累病例的时间会比较长。她说。 在伦敦卫生和热带医学院的网站上，几乎列出了世界上所有正在进行的疫苗试验及其阶段。Kampman说，国外的国际合作实验复杂且昂贵，疫苗的效果是实验的重点。同时，大规模的实验数据也将收集更多关于疫苗安全性的信息。 在这场疫苗马拉松中，由英国牛津大学詹纳研究所和英国阿斯利康公司开发的重组病毒载体疫苗(以下简称牛津-阿斯利康疫苗)走在了前列。这是世界上第一个进入第三阶段试验的疫苗。目前，英国已有约1万人参加了该疫苗的第三阶段试验。阿斯利康表示，到目前为止，测试结果是安全和良好的。 牛津-阿斯利康疫苗还计划在美国招募3万人，在巴西和南非招募数千人同时进行三项试验。阿斯利康表示，如果试验进展顺利，它将最早于今年9月或10月向英国和美国提供第一批疫苗。 其次是中国国药的疫苗。6月23日，国药集团在官网宣布，由中国科学院武汉生物制品研究所和武汉病毒研究所联合研制的SARS-CoV-2灭活疫苗将在阿联酋启动国际临床三期研究(以下简称国药疫苗)。 河南省疾控中心疫苗临床研究中心主任夏胜利负责中药灭活疫苗一期和二期临床试验，历次中药疫苗试验均取得良好效果。他告诉《华尔街日报》，这种疫苗在国外的第三阶段临床试验尚未正式启动，仍有许多不确定因素。 许多专家告诉该报，国际合作的第三阶段临床试验正面临着巨大的困难。大流行期间进行临床试验带来的额外挑战，试验成本高，与国外合作机构的沟通，政策的不稳定性，不同文化背景下操作的不确定性，用安慰剂进行试验是否被当地伦理接受等。 同时，另外两种将于7月进入三期临床试验的疫苗是美国马德纳公司的moderna疫苗和中国科兴中卫的灭活疫苗。前者计划招募3万人参与实验，后者计划招募9000名志愿者在巴西参与实验。此外，中国、英国、美国和德国的许多疫苗正在进行或将进行二期临床试验。 人类与病毒斗争的主要教训之一是，尽管疫苗研发在疫情期间大大加快，但他们仍然错过了疫情。这发生在2003年的非典和2014年的西非埃博拉。 2014年春季西非爆发埃博拉疫情时，虽然埃博拉病毒是40多年前鉴定出来的，之前也有过几次疫情，但没有疫苗，没有药物，诊断产品有限，大部分产品研发仍处于临床前阶段。 Ervebo是首个埃博拉疫苗。在2015年疫情发生地几内亚进行紧急临床试验后，于2016年西非疫情结束时，向欧洲药品局提交了加速审批申请。直到2019年，世界上第一种埃博拉疫苗才得到欧洲监管机构的批准。 这一次，人们似乎吸取了过去的教训。当SARS-CoV-2出现时，研究人员开始投资疫苗的研发。 在过去的50年里，新发现了许多传染病和相关病原体，积累了丰富的疫苗开发经验。我们相信，sars、mers和埃博拉疫苗的研发过程可以为判断新冠肺炎肺炎疫苗研发节奏提供参考。牛津大学博士、全球健康研究学者赵英喜告诉《华尔街日报》。 这一次，人们最不希望看到的是，疫情结束后，疫苗会姗姗来迟。 中国和阿尔及利亚签署临床试验批准文件 疫苗是如何工作的 如果把病毒比作想夺取人体的入侵者，那么疫苗的作用就是训练保护人体的免疫系统识别SARS-CoV-2并将其击退。 目前，R&D技术路线不同的100多种疫苗按原理和流程大致可分为四类:灭活病毒疫苗、蛋白质疫苗、重组病毒载体疫苗和核酸疫苗。 前三种疫苗之前已经成功研发并广泛使用，而核酸疫苗从未获得批准。 不同技术路线的疫苗各有利弊。 最传统的灭活疫苗方案使用弱化或灭活的病毒来刺激免疫系统反应。研发过程成熟，但生产中需要大量培养病毒，对实验室防护水平要求较高。 蛋白疫苗利用病毒蛋白片段刺激人体免疫反应，具有安全性好、副作用少、稳定性好的优点，但其制备工艺复杂、技术难度大、免疫原性往往较弱，需要添加佐剂来提高其免疫原性。 重组载体疫苗是以修饰的无害腺病毒为载体，负载SARS-CoV-2的S蛋白基因制成的腺病毒载体疫苗。s蛋白是SARS-CoV-2入侵人体细胞的关键。无害的腺病毒戴着S蛋白的帽子，使人体产生免疫记忆，刺激人体产生抗体。中国军事科学院和康西诺生物联合研制的疫苗就属于这一类。 腺病毒载体疫苗是一种成熟的疫苗技术路线。安全、高效、不良反应少。但这类疫苗最大的问题是如何克服预先存在的免疫问题:大部分疫苗都是以5型腺病毒为载体，但大部分人在生长过程中已经感染了5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，可能会攻击载体，降低疫苗效果。也就是说疫苗是安全的，但效力可能不足。 核酸疫苗(包括mrna疫苗和dna疫苗)直接将编码的S蛋白基因、mrna或dna注射到人体内，在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。那相当于给免疫系统一个详细的病毒文件。美国马德纳公司的mrna疫苗就属于这一类。 核酸疫苗最大的优点是不需要合成蛋白质或病毒，过程简单，开发速度快。最大的问题是技术太新，目前世界上还没有成功获批的先例，而且大多数国家都无法大规模生产，所以价格高，很难推广到低收入国家。 此外，一些科学家正在寻找旧疫苗新用途的可能性。代表性的例子是两种广泛使用的预防结核病和脊髓灰质炎的疫苗，美国和澳大利亚科学家正在测试它们是否能为SARS-CoV-2提供预防性保护。 疫苗的不同途径有不同的技术和研发特点。不同的国家和企业主要根据自己的技术优势和以往的R&D经验选择不同的路线。香港大学的病毒学家和医学教授金冬燕告诉该报。 该报称，在已公布的疫苗开发计划中，选择蛋白疫苗、重组病毒载体疫苗和核酸疫苗(尤其是mrna疫苗)的团队很多，而采用灭活疫苗的团队相对较少。 金东延认为，这主要是因为灭活疫苗的发展相对缓慢，而重组疫苗和核酸疫苗的发展相对较快；另一方面，灭活疫苗的研发对生产现场的安全防护水平有更高的要求。然而，传统疫苗的大规模生产相对容易，而新疫苗的大规模生产面临挑战。 丹尼&布尔，伦敦帝国学院免疫学教授；丹尼奥特曼认为，有必要对不同的疫苗技术进行更详细的讨论。 在任何人到达终点线之前，这都不是一场简单的比赛。所有疫苗在许多不同的参数上表现不同，包括抗体反应、细胞反应(此处为T细胞，一种淋巴细胞，在免疫反应中起重要作用)、细胞因子反应的性质、反应的持久性、需要增强的量、是否需要佐剂、安全性、大规模生产、储存和供应链的难度。我们需要仔细比较这些因素，否则我们可能会做出一些错误的选择。他对报纸说。 奥特曼进一步解释说，许多在一期和二期试验中表现良好的疫苗在进入更大的三期试验后，将有机会测试是否存在潜在的安全问题。 他举例说明了一个免疫学家和疫苗专家非常关心的问题:抗体依赖性增强(ade)效应。2017年，菲律宾80多万名学童大规模接种了名为登瓦夏的登革热疫苗，其中一些人据报道病情严重，甚至死亡。 奥特曼指出，这是一种罕见的现象，但并非空穴来风。这场悲剧的核心是一个尚未解决的科学难题:在一小部分人中，疫苗不能提高免疫力，反而会加剧感染。 我不想夸大风险，但没有人能100%保证不会发生这种情况。如果这次出现这种情况，将是一个非常严峻的挑战。伦敦卫生和热带医学院疫苗中心主任卡姆曼说。 她解释说，到目前为止，新冠肺炎疫苗的动物和人体试验还没有发出令人担忧的信号，但我们必须谨慎。抗体依赖增强效果的关键是，一旦感染者再次遇到病毒时会发生什么，因为我们还没有遇到这种情况。从这个角度来看，第一次疫情发生的武汉是一个重要的观察地点。如果有人(已被感染)病情加重，那将非常令人担忧。 卡姆曼指出，英国、欧洲、美国和日本已经报告了一些与新冠肺炎疫情有关的儿童严重超免疫综合征病例。这些孩子抗体检测呈阳性，说明之前感染过SARS-CoV-2，但没有症状。现在因为多系统器官严重炎症住院。这让我很担心，因为这可能是艾德的信号。她说。 归根结底，我们对SARS-CoV-2的认识还是在不断提高的。尽管R&D的一些疫苗机构和政府报告说在R&D取得了积极进展，但在新冠肺炎很难选择最有希望的疫苗，因为新冠肺炎的疫苗开发仍处于初级阶段，缺乏科学数据。 Kampman认为，真正的挑战不是选择候选疫苗，而是确保各种有前途的候选疫苗得到投资，从而增加成功的可能性。 卡姆曼介绍说，如果疫苗三期试验的数据良好，世卫组织将对数据进行资格预审。如果产品通过世卫组织的资格预审，许多国家，特别是发展中国家的药品监管当局将更快地批准它们。 我不认为我们真的可以显著缩短这个过程，因为我们必须仔细审查相关数据。最让我担心的是，我们急于推出一种从长远来看可能不安全、无效的产品，最终会造成很大的危害，影响其他疫苗的声誉。她说。 牛津阿斯利康表示，他们预计临床试验将在生产的同时进行，这对制药商来说是空的举措。 比尔&米德多，盖茨基金会创始人；盖茨还表示，他将为资助的所有七个疫苗项目工厂提供资金，尽管最终只会使用一两个。这样我们就不会浪费时间。他说。 这就像一场赌博。Kampman说。 新冠肺炎的疫苗研发 更大的挑战 即使一种经过验证的疫苗被成功开发出来，也并不意味着所有的问题都会得到解决。相反，这只是第一步。 全球疫苗和免疫联盟(gavi)战略创新和新投资者中心主任张莉最近在盖茨基金会举办的全球健康与发展媒体研讨会上说，在新冠肺炎，从疫苗的研发到使用有四个关键环节:研发、生产、采购和疫苗接种。 张莉指出，R&D成功后的第一个实际挑战是生产能力。 我们知道疫苗研发成功率不高。目前在WHO登记的候选疫苗至少有126种，最终能成功的只有7%。疫苗研发进入临床试验后，成功率只能提高到17%。研发成功后如何投入生产？目前很多厂家没有足够的产能。她说。 制造和分发前所未有规模的疫苗将是一个巨大的挑战，特别是在低温下包装和运输到世界的每个角落。想象一下，只考虑一个看似最简单的步骤:将疫苗装入小瓶需要制造商购买数十亿个小瓶和数十亿个塞子，用机器精确地灌装和密封它们将是一项艰巨的任务。 接种方法千差万别。有些产品比其他产品更容易生产和交付。然而，总的来说，生产、运输、管理和监测数十亿剂疫苗所需的操作规模将超过人类从两次世界大战到登月任务的任何尝试。我们需要科学家、医学专家、政策制定者和行政人员共同努力来应对如此巨大的挑战。伦敦帝国理工学院免疫学教授奥特曼说。 在采购方面，张莉说，疫苗应该首先供应给哪个国家？如何设置一个国家的疫苗接种群体顺序？应该给谁免疫，先给哪个群体免疫？这个计划从何而来？这些都是挑战。 从宏观角度来说，我认为在这个过程中首先要避免的是所谓的疫苗民族主义。如果每个国家都在这个时候第一个和所有厂商签订双边协议，那么低收入国家和没有资源的国家就不可避免的得不到疫苗，尤其是初期的疫苗。她说。这将严重影响疫苗的公平获取。 最后一块是接种。张莉说，如何使疫苗的整体价格可以承受，并最终实现公平分配，还需要各方的协调。 面对非典的威胁，CEPI首席执行官理查德·米德多；肖特的话一针见血。我们所有人都目睹了这一流行病对人类生命和健康以及全球经济的毁灭性影响。大家都希望疫情尽快结束。结束这一流行病的唯一希望是所有国家共同努力。 面对疫情防控，各国政府压力巨大。但是，在看疫情的时候，不能把国家利益和国际利益放在对立面。如果政府走自己的路，这个计划就不会实现。如果单纯依靠市场，存在疫苗开发失败、人们丧失信心、疫苗价格暴涨等风险。如果各国支持不同的疫苗生产厂家，就会面临上述风险。我们应该把疫苗研发看作是人类和病毒之间的竞争，而不是国家之间的竞争。这将最终惠及所有国家。斧头说。 全球疫情的历史告诉我们，这样大的全球性疫情可能会持续几年，每个国家都可能遇到多次疫情，疫情得到控制后会卷土重来。哈切特进一步指出，世界需要建立一个公平的全球分销体系，在疫苗研发后可以运作数年。这个系统需要资金、管理和全球支持与合作。 不会有完美的制度，但要努力做到公平。他说。 坎普曼说，她周围的大多数人都准备好了接种新冠肺炎疫苗。我原本以为作为一名健康专家。越早感染SARS-CoV-2越好，这样才能免疫。我不再这么认为了。我50多岁了，看到同龄人接上呼吸机。希望尽快研制出安全有效的疫苗。 尽管有很多风险，但我们真的没有太多选择。她说。