另一项研究证实，吸烟会增加啮齿动物和人类肺中SARS-CoV-2受体ace2的水平，从而增加吸烟者患严重新冠肺炎肺炎的风险。
美国冷泉港实验室的研究人员通过单细胞测序数据发现，ace2(血管紧张素转换酶2)在呼吸分泌细胞中表达，长期暴露在烟雾中会促进该细胞群的扩张，导致ace2表达增加。与不吸烟者相比，吸烟者肺上皮细胞中的ace2水平高约30%-55%。相反，戒烟会减少这些分泌细胞，降低ace2水平。
该研究结果发表在当地时间5月16日的国际发育生物学杂志《发育细胞》上，题为“香烟烟雾暴露和炎症信号增加呼吸道中SARS-cov-2受体ace 2的表达”。
研究团队来自生物医学领域的多个重要机构，包括非营利性的私立科研教育中心——冷泉港实验室、纽约州立大学石溪分校、约翰霍普金斯大学、霍夫斯特拉大学、谷歌公司等。记者是杰森·m·谢尔策，他是冷泉港实验室癌症中心的研究员和麻省理工学院的医生。
在这项研究之前，南卡罗来纳大学贝勒医学院的团队在《美国呼吸和危重病医学杂志》上发表了一份报告，该报告还发现，在有吸烟史的人中，附着在呼吸道外表面的ace2水平增加了25%。
最新研究发现，ace2的表达对炎症信号有反应，并会通过病毒感染或干扰素(一类具有抗病毒、细胞增殖抑制、免疫调节和抗肿瘤作用的糖蛋白)而增加。干扰素分泌可以增加相邻细胞中ace2的表达，从而使这些细胞更容易受到新型冠状病毒(sars-cov-2)的感染，并加速其传播。
吸烟者肺中的ace2水平比不吸烟者高30%-55%
与不吸烟者(左)和吸烟者(右)相比，吸烟者的ace2表达水平更高
先前的研究已经证明，吸烟与新冠肺炎肺炎(新冠肺炎)的不良后果密切相关。
为了研究吸烟是否影响ace2水平，研究人员首先评估了小鼠肺中的基因表达。研究小组分析了一组连续5个月每天暴露在稀释香烟烟雾中2、3或4小时的小鼠。令人惊讶的是，他们发现，根据暴露时间的不同，小鼠肺中ace2的表达呈剂量依赖性增加(即暴露时间越长，ace2的表达水平越高)。
暴露于不同剂量稀释香烟烟雾的小鼠ace2水平的比较
与对照组小鼠相比，暴露于最高剂量香烟烟雾的小鼠肺中表达的ace2含量高约80%。
为了确定这种联系是否也存在于人类，研究人员对吸烟者和非吸烟者的组织样本进行了比较分析。纤维支气管镜从气管、大气道和小气道取样的肺上皮分泌细胞显示，在这三种组织细胞中，吸烟者的ace2水平比非吸烟者高约30%-55%。
在对这些组织位置数据的综合分析中，研究人员发现，ace2属于烟雾暴露环境中紊乱最严重的前2%基因。
接下来，研究人员试图确定人类ace2的表达是否也与吸烟呈剂量依赖性关系。
该小组从两个人类数据集收集数据进行分析:一个是一组接受胸部手术的吸烟者的肺样本组织；另一种是病理正常的肺癌组织和肿瘤基因图谱(tcga)患者。
根据以上两组数据的分析结果，吸烟最多的患者的肺样本也表达了最高水平的ace2。研究人员以“包-年”为单位计算患者吸烟量，即每天吸烟人数(包)乘以吸烟年数(例如，一包相当于一年吸烟，每天吸一包烟，即20支)。
在研究样本中，与吸烟不到20年的患者相比，吸烟超过80年的患者ace2的表达增加了约100%。
不同吸烟剂量下ace2表达水平的比较
研究人员还研究了其他人口统计学特征是否可以解释吸烟者肺部ace2表达的增加。多元线性回归分析证实，即使患者的年龄、性别、种族和体重指数得到控制，吸烟史也是ace2表达的重要预测因子。
最后，研究人员发现吸烟对ace2表达的影响是可逆的。在包括吸烟者和已被戒严令约束至少12个月的前吸烟者的研究队列中，戒烟与ace2表达减少40%相关。同时，ace2是受戒烟影响最大的前5%基因之一。
通常，包括丝氨酸蛋白酶tmprss2和组织蛋白酶b/l在内的宿主蛋白酶可促进冠状病毒感染，这些宿主蛋白酶可切割并激活病毒尖峰蛋白。值得注意的是，研究人员观察到，在接触香烟烟雾的小鼠和人类中，组织蛋白酶B的表达持续增加，但tmprss2或组织蛋白酶L的表达没有增加。
在气管、大气道和小气道的元组织学分析中，组织蛋白酶B是受吸烟影响最大的11%的基因之一
因此，吸烟不仅增加了啮齿动物和人类呼吸组织中SARS-CoV-2受体ace2的表达，还增加了一种可用于激活病毒的蛋白酶的表达，戒烟使这一过程可逆。
吸烟导致肺分泌细胞增多，进而导致ace2水平升高
根据以往的研究，长期接触香烟烟雾，可诱发肺部分泌性杯状细胞增多，从而产生更多粘液，保护呼吸道免受吸入刺激。因此，吸烟者肺部ace2表达的增加可能是吸烟引起的分泌细胞增殖的副产品。
为了验证这一假设，研究人员分析了从当前吸烟者和从不吸烟者的气管中收集的单细胞转录物数据集，并鉴定了表达ace2相关基因的转录物。
在所有细胞中，ace2水平与几个粘蛋白基因(包括muc1、muc4、muc15和muc16)和其他与上皮屏障相关的基因密切相关。基因本体分析显示，ace2相关转录物富含与分泌、糖基化、毒性物质反应相关的基因，与气道上皮细胞粘液生成、异物屏障一致。
多重分析表明，吸烟者呼吸道的分泌细胞面积显著扩大。研究人员发现，肺部的一些分泌细胞表达SARS-CoV-2受体ace2，香烟烟雾促进了这一细胞群体的扩张。这也是吸烟者肺部ace2水平显著升高的原因。
研究人员还研究了ace2的表达是否受到其他肺部疾病和/或致癌物暴露的影响。事实上，慢性阻塞性肺疾病(copd)和特发性肺纤维化(ipf)患者的ace2表达通常会增加。值得注意的是，慢性阻塞性肺病和ipf都与患者的吸烟史密切相关，尤其是慢性阻塞性肺病已被确定为严重新冠肺炎病的危险因素。
然而，研究人员排除了ace2表达受其他肺部疾病或致癌物影响的可能性。在哮喘患者或肺结节病患者的大量肺样本中，ace2的表达没有显著差异。在囊性纤维化小鼠模型和暴露于各种致癌物的小鼠的肺组织中，ace2的表达没有改变。
综上所述，肺部ace2表达增加与患者吸烟史密切相关。
炎症反应和干扰素治疗也可导致ace2表达增加
以前的研究表明，免疫反应障碍是影响新冠肺炎死亡率的关键因素，炎症细胞因子升高的患者更容易患严重的新冠肺炎肺炎。发现以高循环炎性细胞因子为特征的细胞因子风暴与新冠肺炎相关死亡密切相关。但到目前为止，科学家们对宿主因子调节如何影响病毒感染程度的免疫病理学知之甚少。
吸烟也是一种炎症因子，吸烟者血液中与炎症相关的血清学标志物水平通常会升高。为了研究炎症和宿主因子表达之间的潜在关系，研究人员分析了被不同病毒攻击的已发表呼吸上皮细胞数据集的ace2水平。
研究人员观察到两种rna病毒:流感病毒和呼吸道合胞病毒可以增加患者气道细胞中ace2的表达；此外，sars和mers病毒的感染也会导致ace2水平的升高。
这些结果表明，炎症信号(如吸烟或病毒感染触发的信号)可增加呼吸上皮细胞中ace2的表达。
体外研究还表明，接触干扰素可导致ace2表达显著增加。
用干扰素-a、干扰素-b和干扰素-g治疗将增加气管细胞中ace2的表达，而用干扰素-a和干扰素-b治疗将影响小气道细胞中ace2的水平。这些结果表明ace2是一种干扰素调节基因，炎症刺激可能是加速sars-cov-2感染的潜在机制。
此外，研究人员推测，ace2对干扰素依赖性的增加可能导致sars-cov-2感染的“正反馈闭环”。也就是说，在感染后的治疗过程中，干扰素的分泌可能会增加相邻细胞中ace2的表达，从而使这些细胞更容易感染sars-cov-2，加速病毒的传播。
因此，削弱免疫反应的临床干预措施可以部分打破这种“闭环”，或者使患者受益。(本文来自《The Paper》，更多原创信息请下载《The Paper》app)新闻推荐
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