[编者按]

冠状病毒属于巢状病毒，冠状病毒科，冠状病毒，是一种有包膜的正链单链核糖核酸病毒，直径为80-120纳米，约30，000个碱基。它的遗传物质是已知核糖核酸病毒中最大的。自1965年分离出第一种人类冠状病毒以来，已发现7种人类冠状病毒引起不同程度的疾病。

最近已知的是新型冠状病毒(sars-cov-2)，由中国科学家于2020年1月发现。自去年底以来，由SARS-CoV-2引起的新冠肺炎肺炎疫情席卷全球。截至目前，全球感染人数已超过244万，累计死亡病例超过17万例。

2003年sars-cov的出现使公众和许多科学家首次认识到冠状病毒及其对人类造成致命感染的潜力。这次由人类冠状病毒引起的新爆发，再次激起了该领域研究者的“热情”。根据美国微生物学家苏珊·韦斯的说法，每一次像非典或新冠肺炎这样的大流行都会促使研究人员涌入这个领域，随着病毒的消失，研究人员的数量将会减少。到目前为止，科学界对人类冠状病毒仍然充满了许多未知。

susan r. weiss

韦斯研究冠状病毒已经有40年了。她于1971年毕业于布兰代斯大学(生物学)，随后获得哈佛大学博士学位，在那里研究了四年的致命性新城疫(nd，一种由新城疫病毒引起的家禽急性、热、脓毒性和高度传染性传染病)。韦斯在旧金山加州大学做博士后研究时开始研究冠状病毒。当时，人们对冠状病毒的影响知之甚少，只知道冠状病毒会引起人类感冒。

当她第一次进入冠状病毒领域时，冠状病毒研究人员少得多。1980年秋，第一届冠状病毒国际会议在德国维尔茨堡举行。当时，维斯被邀请参加会议。当时参加会议的有60人左右，几乎都是当时这个领域的研究人员。

目前，韦斯是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的微生物学教授。她的研究侧重于冠状病毒的生物学，包括sars、mers和正在出现的SARS-CoV-2。2020年，当新冠肺炎疫情爆发时，韦斯被任命为宾夕法尼亚大学冠状病毒和其他新兴病原体研究中心的联合主任，该中心希望更多地关注SARS-CoV-2的研究。

几天前，韦斯在《美国实验医学杂志》(jem)上发表了一篇观点文章。她写道，“我研究冠状病毒已经有40多年了。这篇观点文章总结了非典流行前冠状病毒研究的一些主要发现，以及它们如何为正在出现的SARS-CoV-2的当前研究提供信息。她认为，sars-cov和mers-cov之间的许多差异可能会警告我们，冠状病毒可能会以不同的方式出现，并以不同的方式传播，“就像我们从sars-cov-2中观察到的那样。”

附上全文翻译:

冠状病毒40年

一种致命的新型冠状病毒目前威胁着世界上大多数人口。引起新冠肺炎病的Sars-cov-2 (SARS-CoV-2)被认为起源于蝙蝠，最终通过中间宿主感染人类。随后，它蔓延到世界各地，带来了持久的破坏性影响。这一轮人类冠状病毒病出现在2002年sars-cov和2012年mers-cov之后，两者都是与SARS-CoV-2相关的致死性冠状病毒。随着非典病毒的出现，公众和许多科学家首先意识到这种病毒及其对人类造成致命感染的可能性。事实上，每次这样的事件都会导致研究人员涌入这个领域。而对冠状病毒的研究早在20世纪30年代就开始了，为研究这些人类病原体建立了庞大的知识库和技术工具。我从博士后后期，也就是70年代后期开始研究冠状病毒，一直到现在。我想回顾一下过去40年来这一领域的一些主要发现，总结在图1中，并指出它们与当前冠状病毒爆发的关系。

在20世纪70年代末和80年代初，冠状病毒研究人员只是一个小群体。当时我在旧金山加州大学做博士后。在与j. michael bishop和harold varmus完成了抗禽肉瘤病毒的RNA后，我意识到我不想继续在这个领域工作了。

看文献的时候发现冠状病毒是个很吸引人的话题，而且很有可能。模型冠状病毒小鼠肝炎病毒(mhv)在实验室组织培养中容易生长，也为人类疾病，特别是肝脏和中枢神经系统疾病提供了一种有吸引力的小鼠模型。朱利安·莱博维茨(Julian leibowitz)当时在加州大学圣地亚哥分校研究mhv，他非常慷慨地与我分享了他的病毒和细胞。朱利安和我当时在一起工作，在过去的40年里，我们一直是朋友和合作者。直到很久以后，我才意识到迈克·毕晓普在博士后期间给了我宝贵的经验，让我在他的实验室开始我未来的研究。

1980年秋，由沃尔克·特·穆伦组织的第一届国际冠状病毒会议在德国维尔茨堡举行。同年9月，我以宾夕法尼亚大学(现佩雷尔曼医学院)微生物系助理教授的身份开设了实验室。当时ter meulen博士正在去费城的路上，他邀请我参加这个会议。约60人参加了会议，几乎都是当时研究冠状病毒的科学团体。这是一个发现rna基因组和复制策略的时代。虽然很多讨论集中在模型冠状病毒(mhv)上，但也有人介绍了重要冠状病毒在家畜体内的复制，包括传染性支气管炎病毒和牛冠状病毒。有一些关于人类冠状病毒229e的报道，这是一种鲜为人知的引起普通感冒的病原体。

会后，在我的neal nathanson教授和神经学教授don gilden的鼓励和指导下，我很高兴将我的研究扩展到使用脑炎/慢性脱髓鞘炎和肝炎的mhv动物模型。虽然离我熟悉的分子生物学领域还很远，但这是一个全新的、令人振奋的探索方向。在80年代和90年代，我们利用动物模型有了基本的发现。在随后的几年里，由于使用了通过反向遗传学获得的转基因病毒株，这些发现取得了很大进展。事实上，我的职业生涯是随着冠状病毒研究发展起来的。就是在这期间，我被提升为副教授(1986)和教授(1992)。

20世纪80年代，冠状病毒领域有几项重要发现。冠状病毒的基因组rna被转录成一组编码病毒蛋白的亚基因组mrna。使用mhv模型，这些亚基因组rna显示每个mrna包含一个来自5”末端的前导序列，该序列最初是通过rna指纹获得的。这些嵌套的亚基因组rna确定了一个更大的巢状病毒超级家族。后来发现亚基因组mrna由全长基因组rna合成的负链rna转录而来，这是涉及基因组不连续转录的独特机制。这导致冠状病毒重组率较高，可能在病毒进化和种间感染中发挥作用。然而，sars-cov-2的祖先蝙蝠病毒，它从这个物种转移到人类，以及导致这种高致病性病毒进化的序列变化尚未确定。

病毒颗粒包含入侵所需的遗传物质和结构蛋白。Kathryn holmes和larry sturman对病毒结构蛋白的早期研究表明，mhv尖峰糖蛋白(S，最初称为e2)是作为前体蛋白合成的，在细胞内加工过程中被细胞酶furin分成s1和s2亚基。感染时细胞间的融合需要S蛋白的裂解，而S蛋白的裂解也取决于细胞类型和病毒株。时间长了，发现二级裂解s2”暴露融合肽，所以是病毒入侵的必要条件。这些早期发现为后来许多关于sars-cov和mers-cov的研究提供了基础，这些研究确定了裂解的位置和裂解所用的蛋白酶。这些看似细微的研究表明，这些细节影响进入途径，细胞和器官的向性，以及可能的抗病毒靶点。sars- cov-2的序列是在疫情爆发几周后公布的。可以清楚地看到，与sars-cov和其他密切相关的bat疾病不同，sars-cov-2的S蛋白在s1/s2连接处有一个furin切割位点。这对于病毒进入途径和可能的蛋白酶抑制剂作为抗病毒药物都有影响，可以尝试推测病毒的毒性和发病机制。有趣的是，这个新的弗林基因座可以用作识别可能的前体病毒的标记。

除了病毒糖蛋白裂解对向性的影响外，确定每种冠状病毒使用的细胞受体也为我们了解感染提供了信息。1991年，kathryn holmes将mhv受体鉴定为ceacam1a(mhvr)，它是癌胚抗原家族的成员，也是最早鉴定的病毒受体之一。然后确定sars-cov以ace2为受体，mers-cov以dpp4为受体，并在短时间内发现ace2为sars-cov-2的受体。然而，虽然知道受体的表达模式可以确定哪些细胞可以被感染，但这并不意味着所有表达受体的细胞，即使是表达最高的细胞，都是主要的靶标。mhv的研究证实了这一点。在mhv研究中，mhvr受体在肝脏中高表达，但在神经元中几乎检测不到。然而，在感染期间，mhv株jhm.sd具有高度神经毒性，但不能在肝脏中复制。我们花费了大量的时间和精力来确定病毒在体内的倾向和致病因素。也许令人惊讶的是，我们的研究表明，不仅S蛋白影响组织向性，其他“背景基因”，包括核衣壳、复制酶和辅助基因，也是向性的重要决定因素。所以不能仅从对S蛋白和受体的认识来推断其发病机制。未来对sars-cov-2的研究将决定组织取向以及是否与sars-cov相一致。

20世纪80年代，rna基因组测序很困难，而cdna克隆刚刚出现。冠状病毒的第一个完整基因组序列获得于1987年，起源于传染性支气管炎病毒，mhv病毒几年后完成。这些基因组是由许多短cdna克隆组装而成的。组装后，基因组约为30kb，比蔗糖密度梯度离心估计的要长得多，是已知rna病毒中最长的。这些序列显示了两个长的开放阅读框，orf1a和orf1b，它们编码16种非结构蛋白。研究还表明，orf1a和orf1ab蛋白由基因组rna翻译而来，而orf1b通过orf1a末端的翻译框架转移，揭示了一种新的翻译控制机制。Alexander gorbalenya对or f1a和orf1b编码蛋白的深入分析揭示了复制和免疫逃逸所需的几种蛋白酶和其他酶结构域。sars-cov出现后，科学家们更加意识到不同冠状病毒中存在一些酶和蛋白质，以及一些物种特异性的所谓辅助蛋白质。理解这些病毒编码的蛋白质的功能无疑将揭示这些病毒如何逃脱宿主的直接反应。此外，针对冠状病毒家族中保守的一种重要酶的抗病毒药物最终可以作为广谱抗冠状病毒治疗药物。事实上，目前，使用抗病毒药物remdesivir的试验目标是保守的rna依赖性rna聚合酶，它可能对大量冠状病毒有效。

事实上，这些冠状病毒辅助基因在先天免疫逃避和发病机制中起着重要作用。我们发现鲜为人知的mhv蛋白ns2是宿主先天免疫的肝脏特异性拮抗剂。和罗伯特·西尔弗曼(现在是我的长期合作者和朋友)一起，我们发现ns2是一种磷酸二酯酶，能分解2-5a(它能激活抗病毒的oas-rnase l途径)。这一新的研究方向导致我们的两个研究小组探索了感染各种病毒时该途径的激活和拮抗的几个方面，以及一些自身免疫性疾病中积累的内源性双链rna。重要的是，我们发现oas-rnase l是一个主要的途径，它可以在病毒感染的早期或在病毒感染期间被激活，并阻断干扰素的产生或信号转导，以及在蝙蝠细胞和人类细胞中。在此期间，我们发现mers ns4b是ns2的结构同源物，但其主要核定位不同于其他病毒的磷酸二酯酶，这是我们目前的研究方向。这一新的和正在进行的研究方向使我们发现了mers-cov的先天免疫调节。

早期冠状病毒研究的另一个主要障碍是缺乏反向遗传系统，这部分是由于克隆30kb rna的困难。1992年，保罗.马斯特斯和其他人开发了一种重组系统。2000年，luis enjuanes和其他人在细菌人工染色体中构建了全长基因组复制。同年，拉尔夫·巴里克等人获得了一个全长的传染性cdna克隆。在这些和其他新兴技术出现后，几种冠状病毒的遗传系统很快被获得。这使得基因研究能够揭示基础生物学和病毒发病机理的新见解，也使得新兴冠状病毒sars-cov和mers-cov的快速克隆成为可能。令人惊讶的是，沃尔克泰尔和他的同事在2020年的一份最新报告中描述了在酵母系统中快速克隆sars-cov-2基因组。这些遗传系统是揭示发病机制和免疫控制的基础。

冠状病毒是非典流行的病原体的发现震惊了冠状病毒学家，我们都开始利用我们以前的知识来研究新的非典病毒。现在大家都知道了，只是当时还不确定。sars在爆发6-7个月后消失，导致8069人感染，774人死亡。随着病毒的消失，研究冠状病毒的人数减少了。sars流行后，又发现了另外两种人类冠状病毒，nl63于2004年发现，hku1于2006年发现。另一个值得注意的发现是蝙蝠是许多类非典冠状病毒的宿主。2012年，更致命的mers-cov病毒出现，引起了人们对冠状病毒的广泛兴趣。然而，mers-cov的出现有重要的区别。骆驼是MERS-COV的“蓄水池”，一直从骆驼传播到人类。也许这应该警告我们，冠状病毒可能以不同的方式出现，并以不同的方式传播，正如我们从sars-cov-2中观察到的那样。

最近爆发的sars-cov-2使整个世界陷入瘫痪，科学界再次被动员起来。最近，我们的实验室开始用我们的专业知识研究sars-cov-2，包括我们自己在病毒-宿主相互作用方面的工作，以及与他人在从诊断到抗病毒药物等各种问题上的合作。此外，令人欣慰的是，许多与我一起接受培训的人也在努力抗击这种病毒，包括斯科特·休斯(纽约安全、应急准备和反应办公室)、克里斯汀·罗斯(cepi)和其他从事sars-cov-2研究的人。希望我们从以往冠状病毒中获得的所有知识，能够加速抗病毒药物的发现和疫苗的研制，以及病毒的起源和祖先。我希望这次我们能学到足够的东西来预防或快速应对未来的疾病爆发。或许具有讽刺意味的是，由于sars-cov-2，原定于2020年5月举行的第15届全国鸟巢病毒研讨会被推迟了一年。我们热切期待着日益壮大的冠状病毒研究小组的下一次面对面会议。

原文链接:RUP RESS/JEM/article/217/5/e 20200537/151597/四十年-与-冠状病毒-价值-年-与(本文来自The Paper，更多原文信息请下载“The Paper”app)

美国媒体:洛杉机县数十万人可能感染了新冠肺炎病毒，远远超过官方数据

4月20日，美国报道称，据加州媒体《洛杉矶时报》报道，当天发布的一份报告显示，截至4月初，洛杉矶县数十万居民可能已经...